La nueva aventura tiene un telón de fondo de revolución, codicia y venganza. Profundamente marcado por la tragedia, El Mariachi (Banderas) se ha refugiado en una forma de vida aislada y solitaria. Este héroe solitario se ve obligado abandonar su escondite cuando Sands (Johnny Depp), un agente corrupto de la CIA, acude a él para desmantelar un plan para asesinar al presidente de México, ideado por Barrillo (Willem Dafoe) un malvado jefe del cartel. Pero El Mariachi tiene sus propios motivos para vengarse con sangre. El Desperado vuelve con sus dos leales secuaces, Lorenzo (Enrique Iglesias) y Fideo (Marco Leonardi) y la leyenda del Mariachi adquiere nuevas proporciones de emoción y aventura.
 | Antonio Banderas | El Mariachi |
 | Salma Hayek | Carolina |
 | Johnny Depp | Sands |
 | Mickey Rourke | Billy |
 | Eva Mendes | Ajedrez |
 | Enrique Iglesias | Lorenzo |
| Rubén Blades | Jorge |
 | Willem Dafoe | Barillo |
| Pedro Armendáriz Jr. | Presidente |
| Danny Trejo | Cucuy |
| Marco Leonardi | Fideo |
| Cheech Marin | Belini |
| José Luis Avendaño | Alvaro |
| Rodolfo De Alexandre | Omar |
| Dagoberto Gama | Que Pasa |
| Julio Oscar Mechoso | Advisor |
| Tito Larriva | Conductor |
