El Dr. Dolittle tiene ahora mas pacientes (de dos y cuatro patas) de los que puede atender y está mas ocupado que casi no tiene tiempo ni para su familia. Pero sus amigos los animales lo necesitan con urgencia: una compañía maderera sin escrúpulos quiere destruir su hogar en el bosque. Para salvarlos tiene que encontrar alguna especie que esté protegida por la Ley. Por suerte, Dolittle descubre en el bosque a Ava, una solitaria osa de una especie amenazada para la que va a necesitar una pareja. Y tras mucho buscar, cree haberla encontrado en Archie, un oso de circo, urbanita y guasón que se pirra por la comida basura. Ahora solo tiene que conseguir que se gusten, algo que parece imposible, pues ni a Ava le impresionan las payasadas de Archie ni a éste le apatece demasiado irse a vivir al campo. Y la vida amorosa de Lucky con una loba de la zona también deja bastante que desear.
 | Eddie Murphy | John Dolittle |
 | Kristen Wilson | Lisa |
| Raven-Symone | Charisse |
| Kyla Pratt | Maya |
| Lil' Zane | Eric |
| Jeffrey Jones | Potter |
| Denise Dowse | Secretaria |
| James Avery | Eldon |
| Andy Richter | Eugene Wilson |
| Kevin Pollak | Riley / Voz de Alligator |
| Mark Griffin | Logger |
| Ken Hudson Campbell | Voz de Dog |
| Adam Vernier | Granjero |
| Steve Irwin | Cazador de cocodrilos |
| Steve Zahn | Voz de Archie |
| Lisa Kudrow | Voz de Ava |
 | Jacob Vargas | Voz de Pepito |
| Michael Rapaport | Voz de Joey |
| Isaac Hayes | Voz de Possum |
| Andy Dick | Voz de Lennie |
| Joey Lauren Adams | Voz de Squirrel |
| Georgia Engel | Voz de Giraffe |
| Mike Epps | Voz de Sonny |
| Jamie Kennedy | Voz de Bandit |
| Tom Kenny | Voz de Tortoise |
| Norm MacDonald | Voz de Lucky |
| Phil Proctor | Voz de Drunk Monkey |
 | Mandy Moore | Voz de chica en club |
| Frankie Muniz | Voz de chico en club |
| Maria Arcé | Voz |
 | Cedric the Entertainer | Voz |
| David DeLuise | Voz |
| Michael McKean | Voz |
| Keone Young | Voz |
| David Cross | Voz |
| Clyde Kusatsu | Voz |
| Bob Odenkirk | Voz |
| John Witherspoon | Voz |
| Hal Sparks | Voz |
