Cameron Poe (Nicolas Cage), un ex soldado de las fuerzas especiales, regresa a casa después de haber permanecido ocho años en prisión por haber matado accidentalmente a un hombre que estaba molestando a su mujer (Monica Potter). Su regreso lo hace a bordo de un avión de la Con Air, la división de transporte del U.S. Marshall Service, que se encarga de trasladar presos de máximo riesto. Con él van en el avión Cyrus "El virus" (John Malkovich), un psicópara que lleva encerrado desde los 15 años, Garland Greene (Steve Buscemi), un asesino en serie, y Nathan Jones (Ving Rhames), un delincuente de la peor especie. Este grupo de criminales, liderado por Cyrus, se apodera del avión e intenta llegar a un país sudamericano sin tratado de extradición con Estados Unidos. A Cameron le dan la oportunidad de irse, pero decide quedarse para proteger a la agente Bishop (Rachel Ticotin), una de las pocas tripulantes que han sobrevivido al motín.
