Su nombre completo es Michelle Marie Pfeiffer.
Sus padres eran dueños de una empresa de instalación de aire acondicionado. Tiene dos hermanas pequeñas y un hermano mayor. Tras acabar el instituto se matriculó en Periodismo, compaginó sus estudios con su trabajo como dependienta. Finalmente, abandonó la carrera para dedicarse al mundo de la moda y la publicidad. Fue elegida Miss Orange Country. Estudió interpretación en la Beverly Hills Playhouse.
Debutó en la gran pantalla en 1980, en la película " The Hollywood knights", pero su primer papel como protagonista no llegaría hasta 1982, en la secuela de Grease, "Grease 2". Su salto al estrellato se produjo gracias a su papel en "Las amistades peligrosas" (1988). Tras un merecido descanso de 5 años, para dedicarse a su familia, regresó en 2007 con la película "El novio de mi madre". Ese mismo año recibió su estrella en el Paseo de la Fama de Hollywood.
Ha sido nominada a los Oscar y Globos de Oro en varias ocasiones. En 1990, ganó un Globo de Oro a la mejor actriz-Drama por su papel en "The Fabulous Baker Boys".
Ha estado casada en dos ocaiones: con el actor Peter Horton (1981-1988) y desde 1993 con el productor David E. Kelley, tienen un hijo. Tras su separación del actor Peter, Michelle adoptó a una niña.
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