Machete es contratado por unos tipos para que asesine a un senador. Justo cuando va a realizar su disparo, se da cuenta que un francotirador le está apuntando, y que por lo tanto ha sido traicionado. A partir de ese momento buscará venganza, ayudado por su buen amigo Cheech Marin, quien se ha hecho sacerdote.
 | Danny Trejo | Machete |
 | Jessica Alba | Agente Sartana |
 | Michelle Rodriguez | Luz |
| Jeff Fahey | Michael Booth |
 | Steven Seagal | Torrez |
 | Robert De Niro | Senador McLaughlin |
| Don Johnson | Teniente Von Jackson |
| Cheech Marin | Padre Benito |
| Shea Whigham | Secuaz de Booth |
| Tom Savini | Osiris Ampanpour |
 | Lindsay Lohan | April |
| Alicia Rachel Marek | June |
| Billy Blair | Secuaz de Von |
| Daryl Sabara | Julio |
| Gilbert Trejo | Jorge |
| Nimród Antal | Guardaespaldas de Booth |
| Cheryl Chin | Secuaz de Torrez |
