Durante sus vacaciones en Los Ángeles, Walter, el fan numero uno de los Muppets y sus amigos Gary y Mary de Smalltown, Estados Unidos, descubren que el petrolero Tex Richman planea arrasar con el Teatro de los Muppets para perforar y extraer el petróleo hallado debajo del viejo solar de los Muppets. Para montar el mayor Teletón de los Muppets jamás visto y recaudar los US$ 10 millones necesarios para salvar el teatro, Walter, Mary y Gary ayudan a Kermit La Rana a reunir nuevamente a los Muppets, cuyas vidas ahora han tomado rumbos diferentes: Fozzie trabaja en un casino de Reno con una banda tributo llamada los Moopets, Miss Piggy es una editora de moda de talla grande de la revista Vogue Paris, Animal se encuentra en una clínica de Santa Bárbara para aprender a controlar su ira, y Gonzo es un magnate de la industria de la fontanería
 | Jason Segel | Gary |
 | Amy Adams | Mary |
 | Chris Cooper | Tex Richman |
 | Emily Blunt | Recepcionista |
| Zach Galifianakis | Hobo Joe |
 | John Krasinski | Operador |
| Rashida Jones | Veronica Martin |
 | Whoopi Goldberg | Whoopi Goldberg |
 | Alan Arkin | Guía |
| Donald Glover | Ejecutivo |
| Mickey Rooney | Anciano |
| Rico Rodriguez | Rico Rodriguez |
| Riker Lynch | Bailarín |
| Michael Albala | Ejecutivo |
| Dave Goelz | Voces |
| Eric Jacobson | Voces |
| Steve Whitmire | Kermit |
