Regresa el agente del FBI Malcolm Turner su alter ego Hattie Mae Pierce, "La Gran Abuela". Pero esta vez, le acompañará su hijo Trent, testigo de un asesinato a manos de unos gángsters rusos, por lo que deberán camuflarse en una Escuela de Arte sólo para chicas donde tendrán que encontrar al asesino antes de que él los encuentre a ellos..
 | Martin Lawrence | Malcolm / Big Momma |
 | Brandon T. Jackson | Trent / Charmaine |
| Jessica Lucas | Haley |
| Michelle Ang | Mia |
| Portia Doubleday | Jasmine |
| Emily Rios | Isabelle |
| Ana Ortiz | Gail |
| Henri Lubatti | Vlad |
| Tony Curran | Chirkoff |
| Marc John Jefferies | Rembrandt |
| Brandon Gill | Scratch |
