Sissy es una bella joven que nació en los depresivos años 50 y, aunque tiene unos pulgares anormalmente grandes, ha transformado este handicap en una gran fuerza al convertirse en la mejor autoestopista del mundo.
 | Uma Thurman | Sissy Hankshaw |
 | Lorraine Bracco | Delores Del Ruby |
| Pat Morita | The Chink |
 | Angie Dickinson | Miss Adrian |
 | Keanu Reeves | Julian Gitche |
 | John Hurt | The Countess |
| Rain Phoenix | Bonanza Jellybean |
| Ed Begley Jr. | Rupert |
| Carol Kane | Carla |
| Sean Young | Marie Barth |
| Crispin Glover | Howard Barth |
| Roseanne Barr | Madame Zoe |
| Buck Henry | Dr. Dreyfus |
| Grace Zabriskie | Mrs. Hankshaw |
| Ken Kesey | Padre de Sissy |
 | Heather Graham | Cowgirl Heather |
| Udo Kier | Director comercial |
| Lin Shaye | Rose Maid |
| River Phoenix | Pilgrim |
| Edward James Olmos | Músico |
| Tom Robbins | Narrador |
