El film se sitúa en el siglo XVII, en Jamestown (Virginia), donde el explorador inglés John Smith establece una relación de amistad con Pocahontas, siendo ésta una princesa nativa. El choque de culturas aparece cuando el capitán Christopher Newport, primer presidente de la colonia de Jamestown, intenta conquistar tierras nuevas con ayuda de colonos europeos.
 | Colin Farrell [I] | Capitán John Smith |
 | Q'orianka Kilcher | Pocahontas |
 | Christian Bale | John Rolfe |
 | Christopher Plummer | Capitán Christopher Newport |
| Yorick van Wageningen | Capitán Argall |
 | David Thewlis | Capitán Edward Wingfield |
| Wes Studi | Opechancanough |
| August Schellenberg | Powhatan |
| Jesse Borrego | Pepaschicher |
| Noah Taylor | Selway |
 | Ben Chaplin | Jehu Robinson |
| John Savage | Savage |
| Eddie Marsan | Eddie |
| Ben Mendelsohn | Ben |
| Brian F. O'Byrne | Lewes |
| Jamie Harris | Emery |
| Janine Duvitski | Mary |
| Raynor Scheine | Raynor |
| Irene Bedard | Madre de Pocahontas |
 | Jonathan Pryce | Rey James |
| Brian Merrick | Agresor |
| Michael Goodwin | Timonel |
| Kirk Acevedo | Centinela |
