Harry Burns y Sally Albright se conocen fortuitamente cuando ella se ofrece para llevarle en su coche hasta la ciudad, entablan una conversación sobre la amistad entre personas de diferente sexo, la conversación acaba en discusión, pero entre ellos nace algo muy especial. Son un hombre y una mujer que se han pasado mucho tiempo intentando averiguar cómo seguir siendo amigos. Sin embargo, Harry tiene una firme creencia: que dos personas de sexo opuesto no pueden ser simplemente amigos, la relación siempre acaba en la cama o en el altar.
 | Billy Crystal | Harry Burns |
 | Meg Ryan | Sally Albright |
 | Carrie Fisher | Marie |
| Bruno Kirby | Jess |
| Steven Ford | Joe |
